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体外受精一胚胎移植技术及其衍生技术的子代健康研究现状

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【摘要】:
试管婴儿为众多的不孕不育的家庭提供了福音, 而现在越来越多的家庭需要通过辅助生殖技术(assis— ted reproductive technology,ART)拥有自己的孩子。
试管婴儿为众多的不孕不育的家庭提供了福音, 而现在越来越多的家庭需要通过辅助生殖技术(assis— ted reproductive technology,ART)拥有自己的孩子。越 来越大的需求促进了ART不断创新和进步,由常规的 体外受精一胚胎移植(in Vitro fertilization—embryo transfer,IVF.ET),到冻融胚胎移植(frozen and thawn—embryo transfer,FET/TET)、胞浆内单精子注射 (introcytoplasmic sperm injection,ICSI)、胚胎种植前遗 传学诊断(pre.implantation genetics diagnose,PGD)等。到目前为止,全世界已有数百万试管婴儿出生,并且随着环境的改变、工作生活压力的增加、生育年龄的普遍推迟,越来越多的夫妇将寻求ART帮助孕育下一代。ART与自然妊娠不同,整个过程都涉及对配子及胚胎的操作,受精和前期胚胎发育都在体外进行,胚胎的培养液成分难以做到与人类正常体液成分完全一致,越来越多的研究证实ART将对胚胎的印记基因产生影响,因此越来越多的学者在研究提高ART成功率的同时,也将聚焦点放在了该技术的安全性及试管婴儿的生长发育与健康状况方面。已有研究显示ART对印记基因的影响复杂,其对后代的健康是否存在更长远的影响引起了普遍关注。 
 
 
1、 ART对产科结局的影响 
 
由于ART通过诱发排卵以及培养室模拟胚胎在体内发育环境,然后移植1—3个胚胎在母体内,精子避免了非自然选择而进入卵母细胞内,同时增加了多胎妊娠率,因此ART助孕的子代与自然妊娠分娩的婴儿有否差别已受到广泛关注。有报道发现,ART妊娠女性发生妊娠期高血压疾病、产科出血、妊娠期糖尿病的风险升高,ART子代发生早产、低出生体质量及出生缺陷风险升高,但是其机制目前尚不明确,潜在的不孕背景也可能是引起不良产科结局的原因之一。国内的另一项研究发现,ICSI有增加子代出生缺陷的风险,并认为告知不孕患者ART的潜在风险是必要的,ART的应用应该慎重。更多的研究则更倾向于ART的产科不良结局的原因是由于多胎妊娠。
 
目前,所倡导的单胚胎移植可以减少由于多胎妊娠所造成的不良产科结局,因而单胚胎移植将是未来生殖技术的发展趋势。 
 
2、 ART对出生儿童体格及精神、运动发育的影响 
 
由于ART对配子及胚胎印记基因的影响,并且印记基因已被证实可以调控胚胎的生长发育及其信号通路,因此ART可能会通过印记基因的作用而影响ART出生儿童的生长发育。我们既往对101例试管婴儿与同期自然受孕婴幼儿的出生情况、体格和精神运动发育的研究中发现ART出生儿童与自然受孕儿童无差异,我们的另一项对ART出生的1~3岁儿童体格和精神运动发育状况随访研究。通过多因素分析结果显示母亲文化程度对后代智力发育指数有影响,父亲文化程度和新生儿出生时是否上呼吸机对运动发育指数的影响差异有统计学意义,受孕方式(是否为ART受孕)对智力发育指数及运动发育指数的影响无统计学意义,提示ART出生儿童与自然出生儿童的体格和精神运动发育状况无明显差别。 
 
我们对这批儿童进行定期随访到6~11岁,采用Achenbach儿童行为量表评估其社会能力及行为能力,发现通过ART出生的男童与自然受孕出生男童在社会能力各项评分及行为能力评分异常者比例均无统计学差异,女童的活动能力评分低于自然受孕出生的女童,但是主要影响因素并非ART,而与其母亲教育程度有关,男童及女童的其他行为发育指标与同年龄段自然受孕出生儿童无显著差异。 
 
上述结果提示,儿童体格发育、精神运动发育受家庭背景等多因素长期作用的影响。父母教育程度、社会阶层等对儿童的体格发育及精神运动的发育起着重要的作用,是否为试管婴儿并没有对其体格发育及精神运动发育有直接的影响。但是试管婴儿出生后的发育是需要长时间随访研究的,而国内外关于其学龄期及青春期的随访研究均较少,尚需要更多的随访研究来证实试管婴儿的远期安全性。 
 
3、 ART对出生儿童心血管疾病、内分泌及代谢的影响 
 
由于ART常常使用大剂量促性腺激素进行超排卵治疗,同时配子及胚胎的体外操作、体外培养的培养液对IGF-1等基因的影响,加上求助于ART的夫妻自身代谢的异常率高于能够自然妊娠的夫妻,因此越来越多的研究者关注试管婴儿出生后的内分泌及代谢情况。我们对6~11岁学龄期通过ART出生的儿童的内分泌情况进行了研究,研究结果提示IVF/IC—SI.ET出生儿童甲状腺功能、血常规、血糖测定与自然妊娠出生儿童无明显差异,空腹血糖水平高于自然妊娠出生儿童,但均在正常范围内。 
 
国外的最新研究发现IVF.ICSI出生的后代具有更高的收缩压,但其青年时代并没有观察到脂代谢的异常,IVF.ICSI出生的后代存在心血管疾病的风险增加。 
 
4、 ART对出生儿童癌症发病率的影响 
 
ART的目的,不仅仅是帮助不孕的夫妇拥有一个自己的孩子,更是拥有一个健康的孩子,因此父母难免会对辅助生殖后代的健康状况产生担忧,除上文所讨论的心血管及代谢疾病以外,对于ART会不会增加其子代的癌症的发生风险,也是父母及生殖科医生关心的问题。目前相关的研究发现因不孕症接受治疗的夫妇后代其癌症风险增加,比如血液性系统疾病、视网膜细胞瘤及肾肿瘤的发生率增加,但是是否与父母不孕因素有关,还是ART本身会造成其后代癌症发生率增加,仍需要更多的研究证实。
 
ART发展至今已是比较成熟的技术,但是其对子代的影响目前仍有待进一步研究,我们在应用更多新技术解决患者生育问题的同时,应该充分考虑及认识到这些技术可能带来的潜在风险。随着全球ART出生子代逐年增加,他们的生长发育越来越受到国内外学者及众多家长的重视,我们需加强对这些通过ART出生的孩子进行随访,并且有必要对试管婴儿进行产前筛查,以早期诊断胎儿发育异常,达到优生优育的目的。