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当生殖医学遇上大数据

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【摘要】:
生殖是人类薪火相传的永恒主题,配子的正常发生、成熟、输送、结合,胚胎的种植和生长是人类得以繁衍的物质基础。近年来,随着国家全面二胎生育政策的开放,生殖医学逐渐走进大众的视野。生殖医学是一门研究生殖细胞(配子)的发生、成熟、受精以及胚胎发育早期事件的科学,涉及生殖生理学、胚胎学、发育生物学、生殖遗传学、妇产科学、男科学、伦理学等多个学科。2013年国际辅助生殖技术监控委员会...
生殖是人类薪火相传的永恒主题,配子的正常发生、成熟、输送、结合,胚胎的种植和生长是人类得以繁衍的物质基础。近年来,随着国家全面二胎生育政策的开放,生殖医学逐渐走进大众的视野。生殖医学是一门研究生殖细胞(配子)的发生、成熟、受精以及胚胎发育早期事件的科学,涉及生殖生理学、胚胎学、发育生物学、生殖遗传学、妇产科学、男科学、伦理学等多个学科。2013年国际辅助生殖技术监控委员会(International Committee Monitoring Assisted ReproductiveTechnologies,ICMART)统计显示,自1978年首名试管婴儿诞生以来,全球已有超过500万试管婴儿降临人世,且该数值呈指数式递增。
 
与此同时,另一个行业正在悄然壮大。得益于物联网(Internet ofthings,IoT)、云计算、移动互联网、电脑、智能手机以及遍布各处的各式传感器的发展,数据生产和收集的能力和速度大幅提升,数据源亦呈现指数级增长,信息数量及复杂程度快速扩大,传统数据库软件工具已无法完成数据处理,"大数据(Big Data)"应运而生。2011年,麦肯锡全球研究院在报告《大数据:创新、竞争和生产力的下一个新领域》中赋予"大数据"的定义是:一种规模大到在获取、存储、管理、分析方面大大超出了传统数据库软件工具能力范围的数据集合。从此,这个具有海量的数据规模(Volume)、高速的数据流转(Velocity)、多样的数据类型(Variety)和较低的价值密度(Value)四大特征的新概念开始占据各个领域的前沿。大数据的触角业已延伸到医疗卫生领域。病历系统的电子数字化,辅助检查图像的高清还原,基因测序结果的比对分析,临床试验的设计,各种可穿戴设备的日常监测,甚至网络社交媒体带来的爆发式数据源,在大数据推动下,必将给医疗卫生领域带来重大变革。而生殖医学也将乘着这股东风,顺势而起,迈入新时代。
 
 
1 大数据技术在生殖医学领域的应用现状
无论是Google利用搜索引擎的关键词成功预测流感,还是IBM Watson的临床决策系统为Metropolitan医院儿童重症病房削减了40%的药品不良反应事件,大数据正在医疗卫生行业各个领域攻城略地。目前大数据与生殖医学领域的结合仍处于起步阶段。
1.1 电子病历系统 
 
电子病历(Electronic Medical Record ,EMR)是医疗机构用电子设备保存、管理、传输和重现的数字化的病人医疗记录,取代传统手写纸张病历,几乎囊括了患者过去与现在的所有医疗信息。经过近20年的发展,我国医院基本建立起医院内部的医院信息系统(Hospital Information System,HIS),住院患者病历基本实现全面电子化。生殖医学领域尤其特殊的是辅助生殖档案的建立,包括男女双方的所有基本信息,主要病史,生育史,家族史,不孕情况,各项辅助检查结果,染色体、基因信息,每周期促排卵情况,移植周期情况,胚胎培养情况等信息。在这方面,1996年成立的辅助生殖技术注册协会(Society for Assisted Reproductive Technology Registry,SART)堪称典范,全美80%的生殖中心为其会员,95%的IVF病例都登记在内,这些数据为大量的研究和指南的建立提供了丰富的资源。
 
来自电子病历平台的详尽信息使一个个预测模型得以建立验证,目前在SART网站上就上线了一款预测不孕夫妇妊娠率的功能,该协会从逾50万周期中提取信息建模,设计出这款妊娠计算器,从年龄、身高、体重、孕产史、不孕因素、自卵或供卵等方面进行计算,分别给出各周期累计活产率,在一定程度上给不孕夫妇提供指导,亦给生殖医务人员一个参考。而Celmatix公司则将其做成了一项产品Polaris,该产品利用患者的临床数据与个体遗传信息数据与庞大的数据库对比,通过预测模型来帮助患者计算不孕不育症的治愈率,为患者提供最佳的治疗方案。
 
1.2 基因组测序 随着高通量测序技术的不断发展,从分子层面对疾病的机制进行研究成为可能,测序成本已从数百万美元降低至数千美元,且还将继续降低,但一次全面的基因测序,产生的个人数据存储量可达到3GB,庞大的人口背景下对这30亿个碱基对完成比对显然不是传统计算模式能够轻易完成的。基因测序在罕见遗传病的诊断中具有巨大作用,胚胎植入前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis,PGD)通过检测胚胎是否携带具有遗传缺陷的基因,为高风险生育遗传病缺陷儿的未来父母提供生育健康孩子的机会。2016年2月28日,在上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院诞生了一名经过对遗传性甲状腺癌致病基因RET进行筛检而出生的健康婴儿。该名婴儿的诞生正是利用了单细胞高通量测序联合核型定位PGD技术,在患者整个家系中寻找出致病突变位点,再在胚胎植入前将未检测到携带有致病基因的胚胎移植入母亲宫内,这为从源头上阻断单基因遗传病致病基因在下一代的延续成为可能。利用该技术,越来越多的单基因遗传病得以精准阻断,为实现优生优育提供支持。
 
2 大数据技术将在生殖医学领域大展身手
 
2.1 临床研究 
传统上,对于问题的研究建立在假设的基础上进行验证,进而研究事物之间的因果关系,目的是为了回答"为什么"。而大数据时代,海量数据提供了从不同角度更加细致更加全面看待问题的可能,人们更想知道数据告诉了我们"什么",而不仅仅是我的猜想是否被数据验证,各个事物之间可能的相关性变成惟一需要关注的目标,传统科学思维所追求的因果关系反而不那么重要了。
队列研究,是经常用来判定不同暴露因素与结局之间有无因果关联及关联程度的一种观察性研究,常耗费大量人力物力财力,且对于发病率低的疾病,以及涉及混杂因素或随访过程中有未知变量引入的时候,都会对结局产生影响。另一方面,随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)作为循证医学证据级别极高的临床研究方法,多年来一直处于显赫地位,但其:(1)实施困难,成本极高。(2)为了使干预措施得到更优结局,纳入标准严苛,常排除诸多可能影响但现实存在的人群,受众人群少,外部推广性不高。(3)随机化的过程常使患者感到不舒服,可能涉及伦理问题。(4)RCT的研究结果距离实际应用往往存在较长时间的延迟。这些传统临床研究的限制点正是大数据应用的突破点,无所谓争论孰优孰劣,将传统临床研究与大数据结合起来,利用大数据的相对廉价数据源,超大体量,实时反馈,易识别数据偏差等特点,在统计工具和算法方面优化临床研究设计和患者招募分配形式,实现一种随机的、嵌入式的、多因素的、自适应的试验方法(a Randomized,Embedded,Multifactorial,Adaptive Platform Trial,REMAP)。
 
 
一项研究利用辅助生殖技术注册协会SART收集的数据比较胚胎形态学分级与妊娠结局之间的关系。该项研究分析了16550名胚胎移植者的44 437个移植周期,结果显示,形态学分类优质的胚胎伴有更高的活产率(虽然各个机构评判设备、标准不尽相同)。有意思的是,高质量的胚胎也伴有更高的多胎妊娠率,那些同时移植2枚优质胚胎的患者,35%发展为多胎妊娠,哪怕是同时移植了2枚质量一般的胚胎,也有20%的概率发展为多胎。虽然多胚胎移植较单胚胎移植提升了10%的妊娠率,但多胎妊娠率却升高了30%,随之而来的母婴并发症发生率也大大提高了。
 
近年来,"单胎、足月、健康"是最理想的辅助生殖助孕目标的理念逐渐被生殖医疗工作者和患者接受。正是这些全国范围甚至全球范围内的大数据研究,具有着毋庸置疑的代表性和统计效能,通过分析比对各项数据之间的相关性给予临床最直接的指导。
 
2.2 药物研发 
医药公司可以利用大数据提高研发效率。在药物研发阶段,可通过数据建模和分析,寻找药物临床切入点及受众人群,确定最合适的投入产出比,从而配备最佳资源组合。在新药上市前,利用大数据算法提高临床试验设计水平及寻找最适宜试验基地。尤其是分析临床试验数据阶段,利用大数据可以确定药品更多适应证和发现副反应。新药上市后,依靠大数据的实时或近乎实时的特点实现药品警戒,及早发现不良反应。科睿唯安作为全球最大的药品数据中心,其Cortellis数据库显示,进入临床试验的药物中仅有1%能够最终得以上市,而40%的临床试验失败的原因是无法获得目标与疾病之间的相关性,29%的临床试验则选择了错误的候选人。
 
辅助生殖药物包括一个完整辅助生殖周期中所使用到的药物,以女性用药为主,主要分为降调节药物、促排卵药物、诱发排卵药物、黄体支持药物以及二甲双胍、溴隐亭等药物。虽然这些药物仍以进口为主,近年来随着国产的研发,进口替代率有所上升。降调节药物作为开启辅助生殖周期的第一步,以促性腺激素释放激素激动剂曲普瑞林为代表,2016年,作为原研厂家的法国益普生生物制药的商品名为达菲林的粉剂占据了全国57%的市场份额,而辉凌制药商品名为达必佳的注射用曲普瑞林占39%,金赛药业的同为曲普瑞林注射液占比仅为1%,这与国外药企掌握微球技术实现长效缓释不无关系。虽然完全自主研发新药物耗费巨大,国内药企常无力承担,但从大数据中获取患者的需求,以需求为导向开发不同剂型仍可成为国内药企创新之处。
 
2.3 远程监测 
如果说医疗领域年度最火的热词有哪些,远程医疗一定榜上有名。各种可穿戴设备时刻监测,将数据源源不断的传输、汇总,从患者的日常行为中挖掘与疾病的相关性。利用远程医疗平台,实现多学科,多中心,国际间合作,改善就医难困境。
 
对于不孕患者,确定月经周期内是否排卵的简单易行的方法是测量每日基础体温,由于各种因素,患者常难以坚持每日固定时间测量,借助可穿戴设备,每日自动监测体温情况,汇总分析比对,再结合患者作息情况,运动情况等分析内在相关性。多囊卵巢综合征患者的治疗方案中首要的一条是生活方式的调整,通过可穿戴设备监测,促进就医依从性。可穿戴设备甚至可以通过监测患者体液的改变提前发现卵巢过度刺激综合征的发生。复发性流产患者生活环境中可能存在的污染物及辐射等都将通过远程设备实现检测,通过大量数据比对评估相关性。近日,由哈佛大学医学院研发的基于智能手机的便携式精液分析仪亮相美国生殖医学学会年会,该设备适用于各种主流手机操作系统,成像不依赖于手机的摄像头。精液标本可装入一个一次性玻片或微流体设备中,再利用一个微型计算机、数字图像传感器和DVD镜头来记录视频并通过无线传输至智能手机,以测试精子浓度和运动功能,最终结果可传输到生殖医生处,实现远程医疗。多项研究将该设备与传统实验室检测结果进行比较,结果显示该设备正确率高达98%。
 
美国的一项研究通过收集智能手机应用软件(APP)平台上使用者提出的问题和使用者的自我报告数据,完成对1 014 647名妇女的调查。其中有超过200 000名妇女亦利用该软件记录孕期情况。这些问题涉及各个方面,包括人口学信息,受孕时间,病史,社会经历,健康状况(如压力和心情)及日常活动相关的708个问题。通过该数据库,统计学家将有可能得到美国广泛范围内的基于人口学的重要生育信息。另一篇较早年的文章也关注到了生殖相关领域APP的使用情况,较之传统的排卵预测试剂盒和基础体温,被调查者更倾向于使用APP来记录月经周期。有趣的是,在众多APP中,最受欢迎的3项功能分别是预约提醒(92.2%被调查者感兴趣,下同)、发送记录至医生处(85.1%)以及方便的查看病史(82.1%),而提供健康活动的信息被认为是最无用的功能(47.2%)。
 
在国务院颁布的《促进大数据发展行动纲要》中亦提倡推动传统公共服务数据与互联网、移动互联网、可穿戴设备等数据的汇聚整合,开发各类便民应用,优化公共资源配置,提升公共服务水平。大数据结合客户端带来的不仅仅是便利,更是革新。
 
2.4 精准医学 
每个人的疾病史和基因构成都不相同,标准化的治疗方案无法满足所有人的要求,因此,通过对大数据集的分析发展个性化治疗将是大势所趋。先进的分析方法可以将标准化的疾病治疗转化为个性化的风险评估、诊断和治疗。目前已有就诊系统可快速识别患者过去史及药物过敏情况,将与此次诊断治疗可能相关的事件突出提示。日后如若可整合各种组学数据,将从基因分子层面开展更为精细的个体化医疗,真正实现精准医学。
 
如前所述,辅助生殖档案涵盖大量的临床数据,如再结合可穿戴设备的实时远程监测数据,基因表达谱的分析,可以想象一个形象的场景,今天生殖科医生看到的是一位不孕患者,得知其当前的生殖激素水平等;而在未来,医生不仅能看到这位不孕患者历次周期的用药及激素水平变化,还将看到该患者的日常活动数据、环境污染辐射情况、遗传标记情况和可能相关蛋白质表达改变等信息。这个利用庞大的病历数据集搭建的临床决策支持工具将通过人工智能学习如何更好地为个体服务。
 
3 大数据技术在生殖医学领域将面临的挑战
医疗,是大数据行业应用中难度最高的领域之一,由于其极强的个性化需求,较高的行业准入门槛,较长的市场验证周期,海量繁杂漫长的非结构化数据收集和处理,数据规范化、商业化困难等原因,新兴技术与医疗业务的结合之路总是崎岖坎坷。
 
3.1 突破信息孤岛 
虽然电子病历系统日渐普及,但由于门急诊患者数量多,时间紧等问题,门急诊电子病历多存在病历仍为纸质,仅诊断、处方、检查结果为电子化的现象。且电子病历系统推广之初,各家医院选择的HIS系统不同,目前我国医院同时运行着百多种医疗信息化系统,这些多源、异构的系统彼此割裂,使各医疗数据处于孤岛状态,无法得到有效利用。目前全国范围内共有451家经卫计委批准开展人类辅助生殖技术的医疗机构,且随着技术的发展,机构数呈现明显的上升趋势,从2007年的101家到2012年的356家,再到2016年的451家。
 
可想而知,大量的数据每天都在各个机构中产生,如果没有一个有效的平台集中存储大规模多源异构的医疗数据,各个系统只能是一个个信息孤岛,数据的挖掘也只能手工作坊式地进行。因此,为了实现数据的互通,建立一个政府级别的数据共享平台是重中之重,此平台不仅应当包括医院及社区卫生中心的数据,还应与主要科研院所、医保结算单位数据平台相通,方便实时调取。只有实现数据交互,数据共享,才能让大数据的价值发挥到最大。2016年国务院颁布的《国务院办公厅关于促进和规范健康医疗大数据应用发展的指导意见》中指出,鼓励各类医疗卫生机构推进健康医疗大数据采集、存储,加强应用支撑和运维技术保障,打通数据资源共享通道。加快建设和完善以居民电子健康档案、电子病历、电子处方等为核心的基础数据库。
 
3.2 数据标准化、规范化 
不同的检测方法,不同的实验仪器都会导致产生的数据形式、格式不同。不同医院之间的检验结果尚存在单位不统一,标准值不一的情况,更不用说超声等依靠医生经验的辅助检查。同样的,由于过去医生在使用电子病历时缺乏数据结构化录入概念,更多是用文字的形式记录下来,八股填空形式较多,结构化处理困难。尤其特殊的是辅助生殖档案中每周期每日都可能出现变化的激素水平和超声监测下的卵泡发育情况。实现数据的共分析至关重要的一步就是实现数据的标准化、规范化、数字化,转化为计算机可识别的数据。
 
3.3 数据利用与监管 
随着数据商业价值的步步攀升,数据所携带的问题也随之而来。如何利用如此大量的数据,哪些公司机构能够接触到数据,是否会造成行业的垄断,个人隐私问题又将如何得到保障?这些都需要国家政府层面出面监管。今年6月起正式生效施行的《中华人民共和国网络安全法》给网络空间个人信息提供了保障。对于医疗这个特殊的行业,只有监管机构制订必要的法律法规才能使数据在阳光下合法合理利用。
 
3.4 数据挖掘 
大数据的核心是利用,算法是其中最重要的一环。大数据存在过度拟合的问题。当数据量越大,数据越复杂的情况下,需要考虑的因素越多,建立普适的统计模型的难度就越大,在传统小数据中,一些差异较大的值被当作异常值处理,而在大数据里,这样的数值数量增加,达到可被分析的程度,过度拟合可能会出现偏差结果。大数据还存在"夸大"的问题,前文提及的Google预测流感在后续跟踪中发现其常出现超估的表现。且因为大数据数据源实时改变,此刻数据的分析结果无法代表下一刻的数据。如何合理的控制数据质量,获取全面的数据,判断数据真实性,避免陷入大数据"陷阱",成为大数据利用的又一难点。
 
3.5 专业人才短缺 
数据的价值毋庸置疑,但如何更好的挖掘数据背后的故事,不仅需要计算机、统计学、医学知识的结合,更需要敏锐的思维和洞察力,这样的多专业复合人才非常短缺。
 
4 结语
根据WHO的数据,不孕不育成为仅次于肿瘤和心脑血管疾病的第三大疾病,生殖医学作为医学大家族中的后辈,其发展势头亦如大数据一般强劲。信息时代的到来,使各种全国甚至是全世界范围内的合作、数据共享得以实现。无论是临床实践获得的激素水平、影像资料,还是基因测序携带的电子信息,甚至是患者的主观体验都可以通过大数据连接。在这里,大数据更像一种全新的方法论,它不再依赖于随机取样,不再热衷于寻找事物之间的因果关系,不再限制变量,通过海量数据,分析挖掘各种感兴趣的相关性,创造传统数据处理无法比拟的价值。医疗数据的大量爆发及快速的电子数字化的时代已经来临,在正确认识大数据的作用和局限性的基础上,合理利用大数据这个强有力的手段,加快建立生殖遗传资源和生殖健康大数据平台,生殖医学领域必将迎来新纪元。